Symposium SIDA

Perspectives épidémiologiques, préventives, thérapeutiques et vaccinales Fribourg, 16 et 17 novembre 2001

Organisé conjointement par SIDA Information Suisse (SIS)
Collège Médical Suisse pour l'Information sur la Prévention du SIDA (CMSIPS)

Résumés

Contenu

Allocution à l’ouverture du symposium

M. Dominique de Buman
Syndic de la ville de Fribourg

Monsieur le Président du Symposium, Mesdames et Messieurs les membres de l’organisation de cette manifestation de nature internationale et scientifique, Mesdames et Messieurs les chercheurs, médecins et invités.

Un symposium sur le SIDA nous amène immédiatement à penser globalisation. On a l’habitude de parler de ces questions dans le domaine de l’économie et, principalement, en termes de déséquilibre entre régions pauvres et régions riches. S’il est vrai que, en ce qui concerne le SIDA, la différence entre milieux riches et milieux pauvres pose également problème, la maladie telle qu’elle a été découverte il y a quelques années, révèle de très nombreux autres drames peut-être bien plus importants que ceux de la globalisation économique. J’aimerais vous féliciter tout particulièrement de vous engager dans ce domaine qui revêt plusieurs facettes dans une société en pleine mutation. Il y a la facette scientifique – c’est essentiellement la vôtre –, il y a la facette morale dont se préoccupent les églises et d’autres milieux; il y a également une intervention de l’économie privée par la recherche et la production pharmaceutique, et enfin le rôle des pouvoirs publics. C’est dire que le forum qui vous réunit ici est un trait d’union entre la science et les pouvoirs publics, ces derniers devant s’occuper du secteur très délicat de la prévention. Il est incontestable que même dans notre pays, la prévention et l’information sont encore déficientes, dans la mesure où il faudrait aborder ce thème beaucoup plus tôt dans les écoles, peut-être même avant l’éducation sexuelle. Lorsque les adolescents et les adolescentes sont arrivés à un certain âge et ont donc pris certaines habitudes, il est parfois trop tard pour leur apprendre à résister, à se prémunir contre certains dangers. C’est donc notre rôle à nous, pouvoirs publics, mais c’est aussi celui des fondations, des associations telles que celles ici présentes aujourd’hui, de trouver des solutions originales.

J’ai eu d’ailleurs l’occasion, à midi, d’entendre une interview au sujet du Symposium où l’on évoquait le danger de la banalisation dans l’information donnée sur ces grands panneaux que l’on trouve dans toutes nos rues. Il est difficile de rendre attentive notamment la jeunesse quand elle a l’impression que le risque ne se réalise pas toujours. Car c’est certainement là un des problèmes du SIDA, un problème non seulement d’intégration, mais de visibilité ou de lisibilité puisque les personnes qui ont contracté le virus ne développent pas toujours immédiatement la maladie.

Le risque est donc grand que nous ne soyons pas conscients, en particulier dans le monde occidental, des dangers de la multiplication des cas en Afrique, en Asie ou en Amérique latine. A ce sujet, on ne peut que saluer l’accord conclu en Amérique latine, notamment au Brésil, avec les laboratoires pharmaceutiques qui ont accepté de faire un effort sur le prix des médicaments dans la mesure où la lutte contre cette maladie revêt un caractère d’intérêt général, pour ne pas dire d’utilité publique. Une telle attitude n’existe pas encore, malheureusement, dans la lutte qui a lieu en Afrique. Et c’est là, si je ne fais erreur, que les taux de contamination sont les plus élevés puisque certains pays enregistrent des taux allant quasiment jusqu’à 50 % de la population. Je ne suis pas sûr que nous Européens ou, plus exactement, nous Occidentaux, c’est-à-dire le monde développé, le monde aisé, je ne suis pas sûr que nous nous rendions compte de la gravité de l’absence de lutte, de l’absence de solidarité contre ce fléau en Afrique. En effet, ce continent risque à terme – et ce terme n’est pas très éloigné – de disparaître si on ne prend pas des mesures efficaces et généreuses pour sauver tout simplement l’humanité.

La ville qui vous accueille est une ville scientifique même si elle n’en a pas officiellement la tradition. C’est une ville universitaire qui a une faculté des sciences, un hôpital universitaire. Et nous avons aussi dans notre Cité et dans la région un certain nombre d’entreprises pharmaceutiques, des laboratoires de haute technologie qui, d’une manière ou d’une autre, participent à ces efforts de recherche visant à permettre à l’être humain de retrouver dans peu de temps sa dignité. C’est donc dans ce cadre que vous pouvez siéger et j’aimerais remercier tout particulièrement le docteur Capt – qui a pris contact il y a de très nombreux mois déjà avec les différents partenaires fribourgeois – non seulement d’avoir fait le choix de notre ville, mais aussi d’avoir établi des relations de cordialité et de simplicité pour faire de ces journées une réussite.

J’imagine que lorsqu’on travaille dans un domaine comme celui de la recherche sur le SIDA, on n’est pas un chercheur, on n’est pas un médecin comme les autres. Il y a des maladies curables, il y des maladies connues depuis longtemps. Or le SIDA n’est ni guérissable ni connu depuis très longtemps. Vous êtes donc dans un secteur en pleine recherche, un secteur où il y des pistes d’espoir. Comme on le lit dans certaines revues scientifiques, il semblerait même qu’on puisse stopper la maladie, mais elle n’a pas encore été enrayée, et c’est ainsi un défi absolument exceptionnel que vous vous lancez à vous-mêmes et auquel vous consacrez une partie de votre vie. J’aimerais donc vous dire non seulement «bienvenue à Fribourg», mais aussi «merci» de vous engager en faveur de l’humanité souffrante. Il ne faut jamais laisser banaliser le malheur.

Allocution

Dr Pius Meier
Médecin cantonal adjoint, Canton de Fribourg

Monsieur le Président, Monsieur le Syndic, Mesdames, Messieurs,

Au nom des autorités sanitaires du canton de Fribourg, je vous souhaite la bienvenue dans notre ville. La situation épidémiologique du sida dans notre canton est heureusement moins grave que dans d’autres régions de la Suisse, sans parler de la situation catastrophique dans d’autres parties de la planète.

Nous avons eu, de 1983 jusqu’à maintenant, seulement 111 cas de sida déclarés, ce qui fait 45,5 cas pour 100 000 habitants. Quant au dépistage du VIH, nous avons eu 502 tests positifs depuis 1985. Les cas de sida sont en nette diminution et ces douze derniers mois, nous avons enregistré deux cas seulement dans le canton de Fribourg. Par contre, les tests positifs sont en légère augmentation depuis trois ans. Nous avons eu 22 tests positifs ces douze derniers mois contre sept à huit dans les années 1997 et 1998. Cette situation plutôt favorable est sûrement due au fait que dans notre canton nous n’avons pas d’agglomérations urbaines.

Les progrès de ces dernières années en matière de thérapeutique du sida – vous allez en parler pendant ce symposium – nous ont permis de maîtriser partiellement ce fléau sans toutefois le vaincre. On s’y est habitué et on commence à oublier que la prévention est toujours d’actualité. Parallèlement, les comportements à risque sont en augmentation – et je ne parle pas ici de la pratique extrême des «barebackers» – ce qui explique aussi la hausse des tests positifs chez nous.

Nous commençons également à oublier ou plutôt à mettre en deuxième plan de nos préoccupations, le fait qu’en Afrique subsaharienne et dans certaines pays d’Asie, le sida est devenu un problème de santé publique insupportable qui menace la survie de populations entières. Je me joins donc aux nombreux responsables de la santé et également aux propos de Monsieur le Syndic, pour appeler les scientifiques, les entreprises pharmaceutiques, les décideurs politiques et financiers du monde entier à prendre des mesures urgentes et adéquates pour que ces populations lourdement touchées puissent également profiter des progrès médicaux réalisés et ainsi affronter leur avenir avec plus de sérénité.

Je vous souhaite, Mesdames et Messieurs, un symposium intéressant et enrichissant.

Allocution d’ouverture du Symposium

Dr Marcel Capt
Président du Collège Médical Suisse pour l’Information sur la Prévention du SIDA (CMSIPS)

Mesdames et Messieurs,

Permettez-moi, tout d’abord, de vous souhaiter la bienvenue ici à Fribourg. C’est, sauf erreur, la première fois que cette ville au charme indéniable accueille un symposium sur le sida. Les autorités, tant politique que médicales ont été très sensibles à cette «première», raison pour laquelle le Syndic, M. de Buman, Président du Grand-Conseil fribourgeois également, et le médecin cantonal fribourgeois, représenté aujourd’hui par son adjoint, le Dr Meier, nous ont accueillis dans leur ville de Fribourg avec beaucoup de chaleur. Ce dont nous les remercions.

Trop grands, trop chers, trop bruyants, une «foire», un cirque, les critiques, justifiées ou pas, ne manquent pas à l’encontre des fameux congrès mondiaux du sida. Et même s’il y a toujours entre 10 000 et 12 000 participants. Pourquoi donc ces énormes organisations ne satisfontelles pas, et de loin, tout le monde? Parce que, du fait de leur gigantisme, elles ne restent plus à l’échelle humaine ... Il y aura donc toujours place pour des congrès plus ciblés, petits et bon marché, traitant, comme notre symposium de sujets spécifiques sur un thème donné. Le sida, c’est tout cela et bien d’autres choses encore. N’est-il pas logique que les personnes concernées (chercheurs, cliniciens, épidémiologistes et spécialistes de prévention et de santé publique, mais également journalistes, représentants des médias, politiciens, juristes et militants) éprouvent le besoin d’une manifestation plus petite, même si elle ne traite pas tous les aspects de l’infection par le VIH. C’est à ce besoin que s’efforce de répondre les symposiums que nous organisons. Permettre le recyclage des médecins non hospitaliers, de plus en plus souvent en charge du suivi des patients séropositifs ou sidéens, nous paraît être une obligation à laquelle semblent se soustraire les grands chefs de service d’infectiologie de nos hôpitaux universitaires!

Les thèmes abordés lors de notre réunion vous montreront le chemin parcouru depuis 1983 au niveau des traitements déjà en place et des recherches très actives, sur différents axes, pour la mise au point de thérapies vaccinales. Gardons en mémoire, cependant, que le traitement antiviral ne constitue pas l’intégralité de la lutte contre l’infection à VIH et que la prévention reste, en toutes circonstances, au premier plan. Au niveau de la santé publique, cet aspect est primordial, en particulier dans les pays où l’accès aux trithérapies n’est pas généralisé. Mais il reste, bien entendu, valable également pour tous les pays plus développés médicalement.

Pour faire un bref historique, c’est sur la base des concepts pathogéniques que l’on a proposé, il y a déjà plus de 5 ans, d’initier des traitements avec une activité antivirale maximale, les fameuses trithérapies combinées associant, en général, 2 inhibiteurs de la reverse transcriptase à un inhibiteur de la protéase virale. Avec le recul, on constate aujourd’hui que l’utilisation croissante des thérapies combinées s’est traduite par une importante diminution des infections opportunistes et des décès associés au sida dans l’ensemble des pays riches où l’accès au traitement antiviral est facilité.

Pour rappel, mentionnons que, chaque jour, dans le monde, 20 000 personnes sont nouvellement infectées par le VIH, et que chaque année, la pandémie cause 1,6 millions de décès. Dans le monde, plus de 90% des personnes infectées par le VIH ou susceptibles de l’être un jour vivent dans des pays en voie de développement. Dans les pays industrialisés, le coût annuel d’une trithérapie pour une personne avoisine les 14 000 dollars, soit près de 20 000.– FS. En Afrique, le budget global santé annuel par habitant est nettement inférieur à 10 dollars. Même en réduisant de moitié le prix des médicaments, le coût de traitement du 1,4 million de sidéens vivant sur ce continent serait de 9,3 milliards de dollars, soit plus que le produit national brut d’un pays comme la Côte d’Ivoire et 35 fois le montant annuel de tous les programmes d’aide aux pays en voie de développement pour la lutte contre le sida. Dans ces pays, les traitements antiviraux sont et resteront longtemps encore trop chers, quelques efforts que fassent certaines firmes pharmaceutiques pour en réduire drastiquement le coût, et leur prescription est quasiment impossible compte tenu de l’insuffisance des infrastructures sanitaires. Celles-ci sont loin d’être à la hauteur pour assurer la distribution et la prescription, de même que le suivi des malades. Comment, en effet, et ce n’est pas mon ami le Dr Dechevrens, directeur suisse de Médecins sans Frontières, qui me contredira, garantir des conditions de transport, de conservation et de gestion adéquates de ces stocks de médicaments, comment assurer des services de diagnostic, de prise en charge, de suivi clinique et biologique des patients, ainsi que le traitement des infections opportunistes et les soins de fin de vie? Hormis quelques rares privilégiés, les seuls bénéficiaires réels de telles initiatives seraient, probablement, les compagnies pharmaceutiques ...

Pour en revenir au succès des thérapies combinées, il s’est traduit par une diminution importante des infections opportunistes et des décès dans l’ensemble des pays riches où l’accès au traitement antiviral est facilité. C’est la bonne nouvelle que nous connaissons et apprécions tous. Toutefois, dans une perspective plus large, de nouveaux problèmes ont surgi, tels que celui de la compliance, très stricte et fort contraignante pour nos patients, liée à la prise des médicaments, des résistances chaque jour plus nombreuses à ces nouveaux médicaments et des complications et effets secondaires liés au traitement (diabète, problèmes cardio-vasculaires, neuropathie, modifications de la formule sanguine, voire lipodystrophie, pour n’en citer que les principales ou les plus gênantes), voire de la survenue de nouvelles infections-complications, dites «opportunistes», liées à la prolongation de l’espérance de vie des malades.

Dans une optique plus positive, les succès des thérapies combinées ont soulevé l’espoir, je dis bien «l’espoir», que l’infection à VIH pourrait être curable ou même éradiquée. Mais nous n’en sommes, hélas, pas encore là! Dans ce contexte, une thérapie basée sur les seuls antiviraux est plus que probablement insuffisante et une approche thérapeutique plus globale (modulation de la réponse immune et thérapie génique) constitue probablement une priorité pour demain et l’avancée que nous attendons tous, médecins et patients. Comment faire pour éliminer complètement le virus? Une des approches consiste à associer trithérapie et vaccination. Une fois mis à profit les traitements antirétroviraux pour réduire la charge virale, on stimule le système immunitaire du patient en le vaccinant avec certains antigènes du VIH (les recherches sur la physiopathologie du sida ont montré, à ce propos, l’importance de la protéine «tat»), dans l’espoir que sa réponse immunitaire pourra détruire les dernières réserves de virus, ou, pour le moins, maintenir la réplication du virus à taux réduit, même après l’arrêt du traitement. De tels essais de vaccination thérapeutique avec un vaccin recombinant, combinés à une chimiothérapie antivirale, ont donné des résultats très prometteurs chez le singe «macaque». Les essais ont maintenant débuté chez l’homme et nous saurons certainement sous peu ce que l’on est en droit d’en espérer.

En conclusion, disons que, dans l’ensemble, des progrès substantiels ont été accomplis au cours des dernières années dans le domaine étendu des vaccins contre le VIH, mais que l’on est, malheureusement, encore loin de disposer d’un vaccin préventif qui soit facile à administrer, peu coûteux, efficace et adapté aux pays en voie de développement qui sont, pourtant, ceux qui en ont le besoin le plus urgent.

Nous sommes, à ce propos, très impatients d’entendre notre ami le professeur Jean-Claude Chermann, l’un des 3 co-découvreurs du virus du sida à l’Institut Pasteur de Paris, et le professeur Kamel Sanhadji de Lyon, collaborateur principal du professeur Jean-Louis Touraine, qui vous parleront des recherches de pointe qu’ils sont en train de mener, dans leurs laboratoires respectifs.

J’en ai ainsi terminé avec le petit tour d’horizon que je tenais à vous faire en préambule à ce symposium.

Je vous souhaite deux-demi journées très enrichissantes et vous remercie de votre aimable attention.

Souhaits de Bienvenue

Dr Giovanni Fantacci
Président de SIDA Information Suisse

Monsieur le Syndic, Mesdames, Messieurs,

Au nom de SIDA Information Suisse, je tiens à vous souhaiter la bienvenue au symposium sur le SIDA. Je suis très heureux que de si nombreux spécialistes compétents aient fait le déplacement jusqu’à Fribourg et je suis sûr que nous aurons, au cours de ces deux journées, de fructueux échanges scientifiques.

Le 5 juin 2001, 20 ans exactement s’étaient écoulés depuis l’annonce des 5 premiers cas de sida aux États-Unis. Cet événement avait été précédé par le développement clandestin d’une épidémie de VIH qui s’était déclarée en Afrique centrale dans les années 50 et s’était répandue en 50 ans dans le monde entier. Il n’existe aujourd’hui aucun pays qui ne soit touché par la pandémie. Le monde compte actuellement 40 millions de personnes infectées par le VIH, la plupart vivant en Afrique. Dans certaines régions de ce continent, l’épidémie se répand quasiment sans frein. Au cours des 2 dernières années, SIDA Information Suisse a mis sur pied différents projets de prévention du VIH en Afrique centrale. Les données épidémiologiques recueillies dans le cadre de ces projets montrent que les taux de contamination varient énormément selon les régions. Nous avons constaté une nette différence entre la ville et la campagne. Dans une région, nous avons enregistré une séroprévalence de 30 % chez les femmes enceintes, ce qui est effrayant. Le débat sur les prix élevés des médicaments contre le VIH en Afrique méconnaît la situation réelle de certaines régions. Ce qui est nécessaire, ce ne sont pas seulement des médicaments meilleur marché mais l’établissement d’un système de santé efficace.

Le développement de nouveaux médicaments comme les inhibiteurs de protéase et leur large utilisation depuis 1996 ont suscité l’espoir que l’on pouvait guérir le sida. Mais depuis, il a fallu reconnaître que si les malades voient leur état s’améliorer nettement, on n’est pas en mesure, aujourd’hui, d’éliminer le VIH. Les thérapies médicamenteuses s’accompagnent de nombreux effets indésirables. J’en fais constamment l’expérience dans le traitement de mes patients.

Depuis cette année, le nombre des tests VIH positifs augmente également dans notre pays. Mais ce n’est pas surprenant. Le phénomène s’était déjà manifesté aux États-Unis et dans d’autres pays. Il est certainement dû à un relâchement des efforts de prévention. En outre, de nombreuses personnes croient que le sida est guérissable. Ce n’est malheureusement pas le cas. C’est pourquoi il convient de mettre tout le poids sur la prévention. Depuis sa fondation en 1989, l’association médicale SIDA Information Suisse s’engage en faveur d’une information à fondement scientifique et éthique. Outre la fidélité dans les relations de couple et l’usage du préservatif, le test VIH occupe une place importante dans la prévention et ce n’est que si nous utilisons toutes ces possibilités que nous atteindrons de larges couches de la population.

Le 2 octobre 2000, l’Office fédéral de la santé publique a annoncé un changement de cap en matière de prophylaxie: il écrit dans son Bulletin: «La détection précoce d’une infection par le VIH est une condition importante pour optimiser les possibilités thérapeutiques les plus récentes.» C’est pourquoi tous ceux qui se sont exposés à des risques sont invités à faire le test. Dans une déclaration parue au début de cette année dans la Schweizerische Ärztezeitung et signée par 30 médecins, SIDA Information Suisse a soutenu ce point de vue.

Je forme le vœu que le symposium soit une réussite et je tiens ici à remercier de son engagement le Collège médical suisse pour l’information sur la prévention du SIDA qui l’a organisé avec nous.

Les multithérapies antirétrovirales pour le traitement du SIDA

Dr Pierre de Truchis
Chef de clinique, Service des maladies infectieuses, Hôpital Poincaré, Garches

Malgré la confirmation de l’importante amélioration pronostique de l’infection VIH à l’ère des multithérapies, avec diminution constante de la morbidité et de la mortalité directement liées au VIH, les problèmes thérapeutiques restent nombreux et non résolus : Quelle est la période optimale pour débuter le traitement ? Avec quelle combinaison initiale, et quelles possibilités de switch ? Comment limiter la toxicité à long terme ? Comment prendre en charge les résistances virales ? Quelle place accorder à l’immunothérapie ? Pourra-t-on envisager à terme l’éradication du VIH ? Que proposer dans les situations particulières : enfants, prophylaxie post-exposition, grossesse, souches multirésistantes … ? Quelle est la place des mesures virologiques de la résistance ? Comment bloquer la réplication virale dans tous les compartiments cellulaires ? Peut-on proposer et dans quelles circonstances, des interruptions thérapeutiques ? etc. Autant de questions qui restent actuellement l’objet de discussions et d’essais multiples.

L’amélioration de la thérapeutique antiVIH passe d’abord par la multiplicité des médicaments disponibles (cf. tableau 1) permettant de proposer des combinaisons variées et le plus possible adaptées à chaque cas particulier.

LES ANALOGUES NUCLÉOSIDIQUES sont les produits les plus anciens, relativement faciles à prendre (1 ou 2 prises par jour, avec 1 ou 2 comprimés), efficaces en association entre eux et avec les autres classes ; les problèmes posés sont ceux de leur toxicité à moyen et long terme : troubles digestifs, pancréatite (ddI), neuropathie sensitive (ddC, d4T, ddI) myopathie (AZT), atteinte hématologique (AZT + 3TC) ou hépatique, toxicité mitochondriale avec acidose lactique et rôle fondamental dans la genèse des lipodystrophies et troubles métaboliques. La résistance aux nucléosidiques bien que propre à chaque médicament dans son intensité est croisée pour la majorité des produits de la classe.

LES ANTIPROTÉASES (IP) ont permis, associés à 2 nucléosidiques (« trithérapie »), de réduire la mortalité et la morbidité liées au VIH d’environ 90 %. Ces produits restent difficiles à prendre (6 à 16 gélules par jour, contraintes horaires et alimentaires) et présentent des effets secondaires parfois marqués : troubles digestifs, urinaires, cytolyse hépatique, rash allergiques, troubles métaboliques et lipodystrophies. L’utilisation de ritonavir à faibles doses (100 mg x2/jour) associé à un 2è IP permet cependant souvent de réduire la toxicité immédiate et d’améliorer la facilité de prise. Les résistances aux IP sont acquises progressivement par accumulation de mutations sur le gène de la protéase, responsables d’une résistance de classe si elles s’accumulent, avec cependant un index thérapeutique plus élevé pour les dernières IP (RTV + APV et RTV + LPV). Les difficultés liées à la tolérance sur le long terme des IP, ont conduit à l’utilisation plus fréquente des INNRT.

LES INHIBITEURS NON-NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INNRT) se caractérisent par une prise facile (1 prise par jour), un profil de résistance commun rapidement acquis avec une seule mutation sur la RT, et des caractéristiques de tolérance comparables : réactions allergiques (8 à 25 %), parfois sévères, toxicité hépatique (NVP), troubles neuro-sensoriels et psychologiques (EFV).

Le consensus est actuellement relativement établi sur les critères des mise sous traitement : symptômes cliniques liés au VIH, chute des CD4 en dessous de 350/mm3. Les combinaisons de première intention peuvent alors être : trithérapie avec 2 nucléosidiques + 1 antiprotéase (ou 1 IP « boostée » par le Ritonavir), 2 AN + 1 INNRT, 3 AN avec abacavir, ou quadri-thérapie. Le but de ce premier traitement est alors d’obtenir un arrêt de la réplication virale (charge virale < à 20–50 copies/ml), seule façon d’assurer sur le long terme le contrôle du VIH et d’empêcher la survenue des mutations de résistance du VIH.

Les difficultés apparaissent plus importantes pour les traitements des patients ayant déjà reçu des antiviraux, présentant des effets secondaires aux médicaments préalables, des difficultés d’observance thérapeutique sur le long terme (comment améliorer l’adhésion au traitement ?) et finalement des mutations de résistance. La prise en charge de ces patients passe alors par l’évaluation attentive des causes d’échec, la vérification des dosages adéquats des antiviraux, l’étude du génotypage de résistance du VIH, et la recherche de nouvelles combinaisons associant au moins 2 ou 3 médicaments réputés « sensibles » à la souche considérée, et acceptables par le patient.

Pour toutes ces raisons, la recherche de nouvelles molécules plus efficaces ne sélectionnant pas les mêmes résistances, tolérables sur le plan des effets secondaires, et de nouvelles stratégies thérapeutiques améliorant à la fois l’efficacité et la tolérance au long terme demeurent nécessaires : nouveaux produits des classes existantes, nouvelles classes médicamenteuses (inhibiteurs de l’entrée du VIH, anti-intégrases, etc.), approches immunothérapeutiques (IL2, vaccinothérapie), interruptions programmées transitoires, etc. Les challenges restent nombreux pour 2002 et la suite …

TABLEAU 1 : Antirétroviraux disponibles

Nucléosidiques

AZT	zidovudine	Retrovir®
ddI	didanosine	Videx®
ddC	zalcitabine	Hivid®
d4T2	stavudine	Zerit®
3TC	lamivudine	Epivir®
AZT + 3TC		Combivir®
ABC	abacavir	Ziagen®
AZT + 3TC + ABC		Trizivir®
FTC	emtricitabine
TFV	ténofovir DF	Viread®

Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT

EFV	efavirenz	Sustiva®, Stocrin®
NVP	nevirapine	Viramune®
DLV	delavirdine	Rescriptor®

Antiprotéases

RTV	ritonavir	Norvir®
SQV	saquinavir	Invirase®, Fortovase®
IDV	indinavir	Crixivan®
NFV	nelfinavir	Viracept®
APV	amprenavir	Agénérase®
ABT 378	rtv/lopinavir	Kaletra®
BMS232632	atazanavir

Résistances aux multithérapies

Dr Keikawus Arastéh
Chargé de cours et directeur du service de médecine interne et d’infectiologie du CHU Auguste-Viktoria, Berlin

Les multithérapies antirétrovirales hautement actives (HAART) mises en place depuis 1996 se composent de 3 médicaments ou plus. Actuellement, on dispose de 4 classes de médicaments: les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de fusion (pas encore sur le marché, car en phase III seulement). L’intervenant présente le cycle de réplication du virus VIH: fusion, transcription inverse, intégration à l’ADN nucléaire, maturation grâce à la protéase et bourgeonnement. Il évoque les sites d’attaque des médicaments. Les cellules-cibles sont les CD4+; la demi-vie des cellules-mémoires quiescentes est si longue qu’une thérapie visant l’éradication devrait être appliquée sans interruption pendant des décennies. Les médicaments actuels ne le permettent pas (toxicité à long terme, apparition rapide de résistances et nécessité d’une très stricte observance (supérieure à 95 %). Les mutations proviennent du taux élevé d’erreurs de l’enzyme transcriptase inverse (1 : 10 000/bp). Lors de la transcription du génome d’un virus une mutation survient qui est la plupart du temps sans gravité. Au début d’une infection à VIH, on constate peu de mutants. C’est au cours de l’infection chronique que s’opère – même sans médicaments – une diversification en une quantité de mutants. Sous la pression de sélection (administration de médicaments) se développent avant tout des mutants résistants aux antirétroviraux. Les causes fréquentes en sont des prises de médicaments irrégulières, des dosages insuffisants (on observe une grande variabilité intra et interindividuelle dans la résorption et la métabolisation des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse), la transmission de virus résistants et la défaillance des défenses immunitaires.

On fait une distinction entre mutation primaire et mutation secondaire. La keymutation entraîne une moindre fixation du médicament sur l’enzyme tandis que la mutation secondaire conduit à une virulence accrue. Les mécanismes connus jusqu’ici sont le «primer-unblocking» dû à une phosphorylation renforcée, et une processivité accrue de la transcriptase inverse (Meyer et al., 1999).

L’intervenant présente les méthodes de détection des résistances. L’analyse phénotypique s’effectue à l’aide de cultures cellulaires. Elle indique la diminution de la sensibilité à un médicament donné par comparaison avec le type sauvage. Pour analyser le génotype, on procède au séquençage du gène pol (protéase et transcriptase inverse) et on interprète les mutations à l’aide de banques de données et d’algorithmes. On recourt plus fréquemment à l’analyse génotypique parce qu’elle est plus simple et plus rapide, mais son interprétation est affaire de spécialistes.

L’intervenant examine les mutations les plus importantes et leur interprétation, de même que les recommandations de consensus américaines (Hirsch, 2000) et les directives européennes sur les tests de résistance (Miller 2001) dont le bénéfice a été démontré par plusieurs études prospectives (Viradapt, 1999).

En résumé, un test rapide de résistance, une pharmacovigilance précoce et une relation de confiance entre médecin et patient permettent d’éviter la survenue de résistances multiples aux HAART.

(Traduction: SIDA Information Suisse)

Les facteurs associés à la non progression vers le SIDA des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine

Camille Haslin, PhD
Chef de projet à l’Unité de recherche sur les rétrovirus et maladies associées (URRMA-Aubagne) et principale collaboratrice du Pr J.-C. Chermann

Certaines personnes infectées par le VIH depuis plus de dix ans, ne présentent aucun signe clinique de la maladie : elles sont qualifiées de non-progresseurs.

Nous avons suivi ces patients pendant plusieurs années afin d’analyser les différents mécanismes associés à cette protection.

Le premier facteur est dû au virus lui-même, qui par sa grande variabilité génomique et ses nombreuses mutations, peut être faiblement cytopathogène ou même non infectieux, ne provoquant qu’une lente progression vers la maladie. De plus, certains virus ont pour cible cellulaire le macrophage. Ces virus peuvent provoquer certaines maladies lentivirales réversibles comme des phénomènes neurologiques ou cutanés sans entraîner d’immunodéficience puisqu’ils ne s’attaquent pas aux lymphocytes.

Le second facteur de non-progression peut être lié à la cellule cible elle-même par une modification génomique d’un ou plusieurs corécepteurs nécessaires à l’attachement du virus à la cellule cible. Il peut s’agir par exemple d’une délétion de 35 paires de bases pour le corécepteur CCR5, ce qui conduit à sa non-expression à la surface du macrophage.

Le troisième mécanisme de protection est dû aux réponses immunitaires de l’organisme. Il s’agit de la présence de lymphocytes CD8+ cytotoxiques éliminant les cellules infectées, ou de la production d’anticorps neutralisants.

Ces anticorps neutralisants étudiés dans notre laboratoire sont dirigés contre le R7V, un épitope associé à l’enveloppe du virus. Il neutralisent tous les types de virus quelque soit leur origine, leurs mutations, leurs cibles cellulaires et même leurs résistances aux produits anti-viraux utilisés en thérapie.

La présence de ces anticorps anti-R7V est détectée grâce à un test ELISA qui permet de distinguer la population des patients progresseurs dépourvus d’anticorps de celle des non-progresseurs qui produisent ces anticorps.

Le test ELISA constitue donc un marqueur supplémentaire d’entrée en thérapie virale pour les patients progresseurs.

Enfin ces anticorps anti-R7V constituent une nouvelle arme thérapeutique pour des patients en échec de thérapie combinée.

Les divers aspects de la prévention du VIH/sida et des autres MST. Le rôle de l’OMS

Dr Antonio C. Gerbase
OMS, division Prévention du VIH/sida

L’OMS voudrait ralentir la progression du VIH/sida grâce à la prévention primaire et le traitement des autres maladies sexuellement transmissibles et encourager les soins et le soutien apportés aux malades.

Vingt ans après la notification de la première manifestation clinique du syndrome d’immunodéficience acquise, le SIDA est devenu la maladie la plus dévastatrice que l’humanité ait jamais connue. Depuis le début de l’épidémie, plus de 60 millions de personnes ont été infectées par le virus. Le VIH/sida est maintenant la première cause de décès en Afrique subsaharienne. Dans l’ensemble du monde, il figure au quatrième rang des maladies les plus meurtrières.

A la fin de 2001, on estime que 40 millions de personnes vivent avec le VIH dans le monde. Dans de nombreuses régions du monde en développement, la majorité des nouvelles infections se produisent chez les jeunes adultes, et les jeunes femmes sont particulièrement vulnérables. Un tiers environ des personnes vivant aujourd’hui avec le VIH/sida ont entre 15 et 24 ans. La plupart d’entre elles ne se savent pas porteuses du virus. Des millions d’autres ne savent rien du VIH ou trop peu pour être en mesure de s’en protéger.

Dans le monde, il y a environ 340 millions de personnes atteintes de blennorragie, de syphilis ou de trichomonase (MST qui peuvent être traitées). Tous les continents sont également touchés: 17 millions de personnes en Europe de l’Ouest, 10 millions en Afrique et au Proche-Orient, 69 millions en Afrique Sub-Saharienne, 151 millions en Asie du Sud-Est. Ces dernières années, il est apparu clairement que la prévention du VIH/sida nécessitait le dépistage et le traitement de ces MST.

La prévention du VIH/sida doit viser l’objectif suivant: encourager des comportements sexuels à moindre risque par la législation, la promotion du préservatif, l’information et l’éducation de même que par le dépistage volontaire et les conseils individualisés. Les principaux groupes dont l’OMS s’est occupée en 2001 et 2002 sont les jeunes, les prostituées, les toxicomanes, les homosexuels et les détenus. Le test VIH volontaire est, également du point de vue économique, une bonne mesure car elle permet, pour un prix modéré, d’éviter des coûts considérables. Dans 9 pays d’Afrique, il existe des projets pilotes allant dans ce sens. Les programmes destinés à améliorer la sécurité des transfusions sanguines ou à empêcher la transmission du VIH de la mère à l’enfant (en particulier par l’administration d’antirétroviraux) revêtent également une grande importance. Finalement, dans certains pays en développement, l’OMS soutient différentes études sur les vaccins dans le cadre de la recherche sur le VIH.

(Résumé: SIDA Information Suisse)

Un médecin teste des vaccins sur lui-même dans le cadre des essais de l’Association nationale française de recherche sur le SIDA

Dr Régis Brancolini
Médecin généraliste, spécialisé en psychiatre, de l’Hôpital Edouard-Toulouse, Marseille

Mon intervention au Symposium a consisté à retracer et à expliquer ma participation comme volontaire à plusieurs essais de tolérance aux vaccins VIH.

J’ai lu dans une revue généraliste, en 1994, que l’Agence Nationale de Recherche contre le sida recherchait des volontaires pour des essais vaccinaux. L’annonce comportait deux lignes de texte et ne donnait pas d’autres renseignements que l’adresse de l’ANRS.

J’ai écrit une semaine plus tard, plus curieux qu’intéressé, pour avoir d’autres renseignements et l’ANRS m’a envoyé un dossier à remplir comprenant quelques questions sur ma motivation et un questionnaire médical.

J’ai rempli ce dossier et, deux mois plus tard, j’ai reçu un courrier m’invitant à contacter le secrétariat des essais vaccinaux afin de convenir d’un rendez-vous pour passer une visite médicale et un entretien psychiatrique.

Je me suis rendu à Paris quelques semaines après ce courrier et j’ai rencontré un des investigateurs et une psychiatre.

Le médecin investigateur m’a longuement expliqué en quoi consistaient ces essais et quels en seraient les avantages pour la recherche et les inconvénients pour moi.

J’ai malgré tout accepté immédiatement d’y participer …

J’ai été inclus dans trois essais différents pour deux préparations vaccinales différentes pour une durée totale de 6 ans.

Je devais me rendre très régulièrement à l’hôpital Cochin, à Paris, selon le protocole pour suivre les visites de contrôle, effectuer des prises de sang et recevoir les préparations vaccinales.

Elles étaient composées de certains antigènes du VIH (Gag, Nef, P24, …) avec un adjuvant (virus du Canaris Pox) et étaient injectées dans le bras.

Tout au long de ces 6 années, je n’ai eu qu’un effet secondaire, après la première injection du premier essai, été un syndrome pseudo-grippal pendant 36 heures. Sinon, je n’ai souffert d’aucun effet secondaire gênant. Les seuls problèmes rencontrés furent les innombrables grèves des transports!

Ma motivation pour les essais n’est pas toujours facile à expliciter, comme nombre de motivations.

J’ai accepté les essais tous, d’abord parce que je n’avais ni crainte ni à priori concernant la recherche et les essais thérapeutiques.

Ensuite, lorsque j’ai lu l’annonce en 1994, je venais de perdre un ami très cher, un de mes anciens professeurs de lycée, qui était mort du sida.

Enfin, un certain goût de l’aventure m’a poussé très certainement à explorer ce chemin.

Entre la part d’« humanisme », le chagrin personnel et l’aventure, je crois que le goût pour les chemins inexplorés a dû faire pencher la balance.

Je n’ai pas la trempe d’un grand explorateur, mais j’aime à utiliser cette image :

Tout le monde aime aller à la mer ou aux sports d’hiver mais la majorité préfère les plages surveillées ou les pistes balisées. Pourtant, avant de délimiter les plages où l’on peut se baigner sans risques ou baliser les pistes skiables, il a fallu des « explorateurs » pour aller là où l’on perd pied et pour sortir des sentiers battus.

J’ai un peu cet état d’esprit.

Prévention de la transmission materno fœtale du VIH

Pr Jean-Yves Gillet
Centre hospitalier universitaire de Nice

Chez la femme enceinte, des progrès considérables ont été réalisés permettant de réduire le taux de transmission materno fœtale de 25 % à moins de 2 %.

Le projet de grossesse doit être discuté de manière multidisciplinaire entre infectiologues, pédiatres, psychologues, obstétriciens et le couple et trois éléments sont à considérer : le statut immunitaire et virologique de la femme, les antécédents thérapeutiques et les conditions sociales et personnelles.

La prévention de la transmission mère-enfant du VIH est basée sur l’utilisation du traitement antirétroviral (AZT) chez la mère au début du 3ème trimestre avec perfusion à l’accouchement et un traitement chez le nouveau-né. Des mesures obstétricales sont aussi très importantes : prévention et traitement des infections génitales, prévention de l’accouchement prématuré et de la rupture prématurée des membranes, césarienne à 15 jours du terme de la grossesse.

Les multithérapies sont parfois proposées mais des problèmes peuvent se poser sur l’embryo-fœtotoxicité des produits et sur les répercussions à moyen et long terme des traitements chez l’enfant.

Plusieurs situations sont possibles et des stratégies thérapeutiques devront être adaptées selon l’état immunovirologique de la femme enceinte.
La prescription d’AZT avec proposition de césarienne prophylactique constitue la base du traitement au cours de la grossesse, en particulier chez la femme asymptomatique.

En cas de traitement antérieur antirétroviral ou en cas de déficit immunitaire, la poursuite du traitement est une règle avec exclusion des médicaments dangereux pour le fœtus et des bithérapies en particulier seront indiquées.

En France, la plupart des femmes séropositives enceintes sont actuellement asymptomatiques. Les services de Gynécologie Obstétrique travaillant en zone de forte prévalence assistent depuis deux ans à une demande croissante de grossesse chez la femme séropositive.

La prévention du VIH dans les cabinets médicaux

Dr Kurt April
Psychiatre, Horgen

Alors que, dans les pays industrialisés, la prévalence du sida et les décès dus au sida n’avaient cessé de diminuer au cours des dernières années, l’incidence des infections à VIH augmente à nouveau dans certains de ces pays. Ainsi, en Suisse, les cas de séropositivité signalés ont augmenté de 13 % l’année dernière.

Ce chiffre prouve que la question de l’efficacité de la prévention n’a rien perdu de son actualité.

Dans cet exposé, nous présentons quelques voies de prévention dans les cabinets médicaux. Comment les médecins généralistes – et aussi les spécialistes – peuvent-ils s’y prendre? À l’aide d’exemples pratiques d’intégration de réflexions théoriques comme le modèle transthéorique de Prochaska et de la théorie de l’apprentissage sociocognitif de Bandura (p. ex. la self-efficacy), l’intervenant souhaite permettre à ses auditeurs de pratiquer une prévention du VIH efficace chez les patients qui viennent les consulter.

Des études ont révélé qu’en Suisse également environ 50 % des personnes infectées par le VIH n’apprennent leur séropositivité que peu avant le diagnostic de sida et qu’elles ont peut-être contaminé pendant 10 ans leur(s) partenaire(s) sexuel(s) sans le savoir. Dans ce contexte, le test VIH s’avère donc jouer un rôle préventif important car la connaissance par l’individu de son statut sérologique est essentielle s’il veut avoir un comportement sexuel adéquat.

Suite à la prise de sang, il reçoit un résultat «noir sur blanc» qui suscite son intérêt pour la prévention et l’amène à poser des questions. À ce moment-là, le patient est généralement disposé à parler de son comportement sexuel, point de départ important pour une prévention du VIH «sur mesure». Les recherches relatives au modèle par étapes de Prochaska montrent qu’il est capital de partir de la situation présente du patient et de l’aider peu à peu à modifier son comportement. Le plus souvent, un seul entretien ne suffit pas. En effet, il faut du temps pour que la personne passe de l’indifférence à l’intérêt pour la question du VIH et à un changement durable impliquant des conduites sans risques ou, du moins, à risques limités. Individualiser la prévention signifie également que l’on fasse des recommandations qui sont adaptées à la personne et que celle-ci est donc prête à suivre (p. ex. choix minutieux du partenaire, abstinence ou utilisation du préservatif).

Différentes recherches ont également montré que le médecin qui jouit de la confiance du patient est pris au sérieux si bien que cela vaut la peine de travailler individuellement et d’insister sur les changements de comportement.

(Traduction: SIDA Information Suisse)

Les perspectives d’avenir de la thérapie génique dans le SIDA

Pr Kamel Sanhadji et Pr Jean-Louis Touraine
Laboratoire des déficits immunitaires et rétrovirologie, Université Claude-Bernard, Lyon
Service d’immunologie clinique, Hôpital Edouard Herriot, Lyon

En matière de SIDA, les progrès de la recherche ont abouti à des traitements très actifs associant plusieurs médicaments. Ces traitements d’un grand bénéfice se heurtent, dans nos pays, à des difficultés liées aux résistances acquises par le virus ou à des effets secondaires et à une précarité des moyens dans les pays en voie de développement.

Un grand espoir est suscité par les résultats expérimentaux prometteurs, chez l’animal de laboratoire, en matière de thérapie génique anti-VIH. Les travaux de recherche en cours définiront les meilleures modalités de ce traitement en vue d’une utilisation chez l’homme et dans la perspective d’une efficacité durable.

Inhibition des fonctions régulatrices des protéines TAT et REV du VIH

Les études, au niveau des gènes TAT et REV, ont permis de démontrer que certaines mutations dirigées affectant certains domaines d’activation pouvaient engendrer des mutants ayant perdu toute activité activatrice du VIH mais surtout capables de bloquer l’action des protéines natives en prenant leurs places par phénomène de compétition. Ainsi dans nos travaux, ces mutants inhibiteurs transdominants TAT et REV exprimés simultanément in vitro ou in vivo dans le modèle animal SCID-Hu a permis, d’une manière remarquable, l’inhibition presque totale de la propagation du VIH1.

Interférons (IFN)

L’activité anti-VIH des gènes des IFN a, b et g a été testée dans le modèle de la souris SCID-Hu inoculée avec le virus in vivo. L’infection par VIH1 chez la souris SCID-Hu est associée à une forte induction de la production des IFN a et b inhibant la réplication et la charge virale, alors que IFN g n’inhibe presque pas l’infection, bien qu’il soit efficacement exprimé. Ici, la synthèse des IFN est inductible par le VIH. Elle est sous le contrôle du gène TAT du VIH1. En conséquence, la synthèse de l’IFN s’arrête dès que l’infection par le VIH disparaît.

Molécule CD4 soluble (sCD4) et anticorps neutralisants anti-gp41 (2F5)

Ces deux molécules (sCD4-IgG et 2F5), libérées dans le système d’organoïde ont été testées dans le modèle de la souris immunodéficiente SCID «humanisée» (protocole de greffe de souris avec un mini système immunitaire humain dite souris SCID-Hu). Le suivi de la charge virale plasmatique et cellulaire et de la réplication du VIH1 après culture de cellules prélevées chez la souris SCID-Hu ainsi traitée a permis d’observer une très forte réduction, de 1000 à 100’000 fois, de la charge et de la propagation virales in vivo.

Le VIH responsable du SIDA et des maladies associées
Perspectives thérapeutiques et vaccinales

Pr Jean-Claude Chermann
Co-découvreur du virus VIH, directeur de l’Unité de recherche sur les rétrovirus et les maladies associées (URRMA-Aubagne), ancien Directeur de l’INSERM de Luminy/Marseille

Le virus de l’immunodéficience humaine est un rétrovirus de la famille des lentivirus. Il est CD4 lymphotrope et cytopathogène pour les lymphocytes T. C’est un rétrovirus complexe d’un point de vue génomique présentant à côté des gènes de structure (gag, pol, env), des gènes de régulation (tat, rev, nef) et des gènes accessoires (vif, vpr, vpu) ce qui lui permet de contrôler lui-même sa multiplication, son infectiosité ou encore sa transmission de cellule à cellule. C’est un virus qui se caractérise par un taux de variabilité énorme, ce qui explique que tous les virus soient différents entre eux : non seulement le virus VIH est différent d’un individu à l’autre mais aussi chez un même individu, en fonction de l’évolution de la maladie et des traitements antiviraux.

A chaque cible cellulaire correspond une maladie : quand la cible est le lymphocyte CD4+, le virus est responsable du SIDA. Quand la cible est le macrophage, il est responsable des maladies associées : démences (macrophage infecté au niveau du cerveau), pneumopathie (macrophage infecté dans le poumon), polyarthrite (macrophage infecté dans le liquide synovial) …

Si la cible du virus est la cellule intestinale, il va provoquer des malabsorptions (perte de poids), des diarrhées «propres» ou encore activer des papillomavirus qui conduisent à des cancers anorectaux. Une des dernières cibles identifiées est constituée par le progéniteur médullaire ce qui provoque une lymphopénie, une anémie et une thrombocytopénie.

Sa complexité génomique, ses nombreuses mutations et la diversité de ses cibles cellulaires rendent compte de la difficulté d’un traitement efficace. Le virus contourne les produits antiviraux en devenant résistant, conduisant à un échappement virologique malgré les thérapies combinées.

Les mutations au niveau de la glycoprotéine d’enveloppe n’ont pas permis la réalisation d’un vaccin par la voie classique.

Nous avons développé un nouveau concept pour un traitement par des anticorps thérapeutiques et la réalisation d’un vaccin protecteur, en étudiant les patients non progresseurs (voir le résumé précédent), dans le but de découvrir une structure commune et chez tous les isolats viraux.

Par cette étude, nous avons identifié un épitope appelé R7V associé à l’enveloppe virale et commune à tous les isolats. Par la réalisation d’un test Elisa, nous avons montré la présence d’anticorps protecteurs anti-R7V chez les personnes infectées par le VIH et non-progresseurs. Ces anticorps anti-R7V sont neutralisants et immunoprécipitants pour toutes les souches de virus génotypiquement et phénotypiquement différentes. De plus, l’épitope R7V est immunogène et induit la formation d’anticorps neutralisants chez l’animal.

Pour l’ensemble de ces raisons, R7V représente un candidat prometteur sérieux comme base vaccinale anti-VIH.

Activités de Médecins sans Frontières Suisse au Guatemala

Dr Olivier Dechevrens
Directeur de Médecins sans Frontières (MSF-CH), Genève

Quelques données …

• Population : env. 11 millions d’habitants dont 40% en zone urbaine
• Superficie : env. 2,6 fois la Suisse
• Espérance de vie : 64 ans
• 57% de la population vit avec moins de 2$ par jour et par personne ; 27% de la population vit avec moins de 1$ par jour et par personne.

... concernant le HIV

Il y aurait environs 76000 personnes adultes infectées (1,36% de la population adulte) et 4100 cas de patients atteints du sida, diagnostiqués entre 1984 et mi-2001. Ces chiffres sont sans doute sous-estimés, en raison de la stigmatisation sociale liée à la maladie.

Il y a une volonté du gouvernement guatémaltèque d’agir sur le front du VIH/sida, renforcée par la pression d’associations de la société civile. Des lois ont été adoptées, qu’il faut encore mettre en application.

Programmes HIV/SIDA de MSF-CH au Guatemala

Prévention et information sur les maladies sexuellement transmissibles et le sida

• en milieu urbain à Guatemala Ciudad
• en milieu urbain avec une forte composante maya traditionnelle (Quezaltenango)

Le projet a ciblé des populations à risques (travailleurs du sexe et leur entourage), des pharmaciens de quartier (en première ligne pour le ttt «empirique» des MST), ainsi que des femmes de la communauté, des enseignants et des écoliers.

Élaboration d’un matériel didactique adapté:

• simple d’utilisation
• permettant une discussion et une information «ouverte» (aspect visuel primant sur le texte)
• les situations présentées, les costumes, l’inclusion de texte en espagnol et en langue maya sont représentatives de la réalité quotidienne du public cible, ce qui permet aux gens de se sentir directement concernés par le problème
• les sujets sont abordés sans détour: information générale sur la maladie, les voies de transmission, les moyens de prévention (fidélité, abstinence, préservatifs pour la transmission sexuelle, prédominante).

La participation active des membres de la communauté permet une diffusion la plus large possible de l’information, avec la perspective que l’activité se poursuivre après la fin de l’implication directe de MSF (via les groupes formés et le soutien du Ministère de l’Éducation).

Projet VIDA à Coatepeque

En collaboration avec une ONG locale (Proyecto Vida) qui fait un travail d’information, de prévention et de councelling; possibilité de faire un test de dépistage. Soutien psychologique aux patients (personnel ou lors de rencontres de groupe), appui social ou financier dans la mesure des possibilités.

MSF s’implique par un soutien à l’ONG et s’occupe du traitement des patients souffrant de maladies opportunistes, de la fourniture du matériel et des médicaments. La consultation est assurée par un médecin guatémaltèque, en collaboration avec l’hôpital local (radiologie, traitements plus lourds ...). Le nombre de personnes qui viennent pour être suivies augmente régulièrement.

Projet anti rétroviraux (ARV), Hôpital Roosevelt à Guatemala Ciudad

Ce projet est mené en collaboration avec la Clinique des Maladies Infectieuses, dans les locaux de la consultation ambulatoire.

L’équipe MSF (médecin, pharmacienne, psychologue, infirmière) travaille en collaboration avec les médecins et le personnel guatémaltèque de la Clinique.

Il y avait en avril 70 patients en traitement ARV. Ces patients sont souvent des personnes déjà bien informées, membres d’associations, motivées pour suivre les contraintes du traitement. Un certain nombre avaient déjà été traitées de manière intermittente par des ARV, au gré de leurs possibilités financières, de la possibilité de se procurer des médicaments, etc. Cela à pour conséquence que dès le début, ces patients présentent des résistance au traitement de première ligne, impliquant des modifications des protocoles thérapeutiques.

La pharmacienne joue un rôle très important. Son travail ne se limite pas à la gestion des stocks et à la distribution. Il y a un contact avec chaque patient, un souci de s’assurer que les modalités de prise des médicaments, les effets secondaires, etc. ont été compris. Le temps offert au patient est un des garants de la compliance dans la prise du traitement, fondamental dans ce contexte de maladie chronique.

Une appui psycho-social fait également partie de la prise en charge des patients.

Projet CAME au Guatemala et en Amérique Centrale

L’activité auprès des patients se complète par une activité plus politique, dont les grands axes sont de:

• favoriser l’accès à des traitements économiques et de qualités dans le pays
• favoriser la coordination et la participation des différents acteurs impliqués dans la lutte contre le sida au Guatemala
• travailler en relation avec un large réseau (gouvernement, Onusida, industries pharmaceutiques, médicaux, associations d’activistes, de patients ...)
• favoriser une dynamique régionale pour les autres projets de MSF dans la région (Honduras, Salvador et Nicaragua).
• participer à l’organisation de conférences régionales sur l’accès aux médicaments et sur le VIH/sida.

Histoire de la lutte mondiale contre le SIDA, 20 ans après

Dr Daniel Tarantola
Conseiller Principal auprès du Directeur Général de l’OMS et directeur de la division Vaccins et produits biologiques

L’intervenant évoque le développement de la lutte contre le sida au cours des 20 dernières années. Les réactions et les mesures prises ont toujours suivi l’épidémie avec retard. Le sida représente un important problème sanitaire qui a été considéré comme celui du Nord dans les années 80, celui du Sud dans les années 90 et comme une menace pour la sécurité du monde en janvier 2001. En raison du coût élevé des traitements, l’épidémie soulève de nombreux problèmes économiques. Grâce à d’intenses négociations avec l’industrie pharmaceutique et à l’action simultanée d’organisations non-gouvernementales, on est parvenu à faire baisser considérablement le prix des médicaments antirétroviraux au cours des dernières années. Dans les pays du tiers-monde, il s’agit de développer les systèmes de santé de manière que la prévention y trouve sa place. Il existe différents modèles de financement qui vont des projets de prise en charge purement privés (p. ex. Ouganda) à ceux financés par l’effacement de la dette (Cameroun) en passant par ceux qui sont cofinancés par l’État (p. ex. Nigeria, Gabon), entièrement financés par l’État (p. ex Brésil) ou par la Banque mondiale (p. ex. Éthiopie).

Le Fonds mondial des Nations unies pour la lutte contre le sida et d’autres maladies infectieuses pourrait ouvrir de nouvelles perspectives. Il faut bien connaître les besoins des différents pays, mettre en œuvre des moyens efficaces et établir des liens entre la prévention, la thérapie et la recherche. Mais sans volonté politique, une action commune est impossible.

(Résumé: SIDA Information Suisse)

Dynamique du VIH/sida, l’épidémie des surprises
Lentivirus et épidémies tardives: que savons-nous aujourd’hui?

Dr Michael G. Koch
Épidémiologiste et médecin-chef de district, Karlsborg (Suède)

Les lentivirus provoquent des épidémies tardives aux caractéristiques particulières : les phénomènes transitoires et retardateurs. Ces phénomènes peu familiers induisent de longues périodes d’incubation et de latence ainsi que des évolutions inattendues. À cela s’ajoutent d’autres effets échelonnés de retard et de saturation qui compliquent le tableau. Il en résulte une topologie extrêmement complexe des risques d’infection et de leurs conséquences: l’hygiène, le climat, la culture, l’éducation et les comportements des individus constituent un réseau multicausal qui se dérobe aux descriptions simples. La constatation suivante reste valable: l’épidémiologie du sida, c’est l’archéologie du VIH et l’épidémiologie du VIH n’est pas directement visible mais résulte d’enquêtes ciblées qui continuent d’être rares. Il reste que ce qui est vraiment efficace dans la lutte contre l’épidémie dans le monde entier, c’est une prévention rigoureuse, la «vaccination» au moyen de la connaissance, c’est-à-dire l’usage du préservatif, l’abstinence et une grande prudence. En Europe de l’Ouest, l’épidémie de sida a atteint un plateau avec des taux de nouvelles infections presque constants. En Europe du Sud, ce sont les toxicomanes qui continuent de constituer le groupe le plus touché par le VIH et en Europe de l’Est, les infections à VIH connaissent un développement considérable (drogues, prostitution, tourisme sexuel, homosexualité). En Asie, c’est dans les pays très peuplés du Sud-Est que l’infection progresse le plus rapidement et dans les deux Amériques, ce sont avant tout les métropoles avec leurs bidonvilles pleins de toxicomanes qui sont le plus touchées. Dans les Caraïbes, la situation est particulièrement sérieuse car le tourisme sexuel s’y mêle à la pauvreté et à la misère du tiers-monde.

Quant à l’Afrique, elle reste le continent le plus touché. Voici comment, selon les statistiques officielles de l’OMS, l’épidémie a progressé:

Dates	cas de sida
1985, 25. août	10
1986, 10. avril	31
1986, juin	352
1986, décembre	2561
1987, décembre	5800
1988, 11. juin	11 530
1989, 3. février	21 213
1990, 31. mars	51 987
1991, 31. janvier	83 010
1992, 1er janvier	129 066
2000 env.	ca. 880 000
2001, 7 décembre	1 093 522*

On notera que ces chiffres sont certes officiels et passent pour être «de dernière heure» mais ont généralement un an de retard (cela veut dire qu’il faut compter, dans de nombreux pays en développement, avec une probable augmentation de 50 à 100 %). Pour certains pays, ils n’ont plus été actualisés depuis 1995–97, c’est-à-dire depuis 5 à 7 ans. C’est le cas dans plusieurs régions du monde. Pour les 9 pays suivants – Kenya, République d’Afrique du Sud, République centrafricaine, Zambie, Zimbabwe, Myanmar, Chine et Inde – il faut, en raison du retard (volontaire?) intervenu dans la déclaration, ajouter aux 240 000 cas de sida enregistrés 900 000 autres cas. En ce qui concerne l’Afrique, l’OMS estime le nombre réel de cas cumulés de sida entre 13 et 15 millions (10 % au maximum, sont déclarés). Quant au nombre de personnes infectées par le VIH, elle l’évalue – prudemment – entre 30 et 40 millions. Le nombre des orphelins dus au sida dépasse déjà 10 millions. Que ceux qui prétendent qu’«à l’époque» on ne pouvait pas en savoir davantage se réfèrent à mes livres de 1985–1989 sur le sida et à nos prévisions de 1987 à 1990 (M.G. Koch, J.J. Gonzales, J. L'age-Stehr, D. Dörner) qui correspondent bien, aujourd’hui encore, à la réalité de la plupart des pays, dont la Suède. Qu’ils considèrent également les estimations du Dr Bertrand, épidémiologiste genevois, qui étaient très proches de la réalité:

année	cas de sida en Afrique	augmentation annuelle
jusqu'en 1986	79 000
		72 000
1987	151 000
		109 000
1988	260 000
		147 000
1989	407 000
		186 000
1990	593 000
		220 000
1991	815 000
		242 000
1992	1 067 000

En extrapolant prudemment à partir de ces chiffres, on parvenait – dans les années 80 déjà – à environ 8 à 10 millions de cas de sida en Afrique. Ce n’était pas du catastrophisme mais un pronostic réaliste. La réalité s’est avérée pire.

Aujourd’hui, des évolutions funestes liées au problème de la toxicomanie se dessinent dans certaines anciennes républiques socialistes soviétiques, en Ukraine, par exemple. Les types VIH-1 et VIH-2 continuent de se répandre sous la forme de plus de 20 sous-types fondamentaux avec des types intermédiaires et des souches secondaires. Nous savons maintenant qu’un seul patient, au stade de prolifération du virus, fabrique jusqu’à 7 milliards de particules virales dont 1 % environ – c’est-à-dire quelque 7 millions – sont des mutants. Cela donne des chances à l’extension de l’épidémie et à son caractère de plus en plus dangereux mais réduit celles des nombreuses tentatives thérapeutiques et vaccinales.

Selon l’OMS, on compte chaque jour dans le monde environ 15’000 nouvelles infections. On ne saurait donc dire que l’épidémie est endiguée. Elle suit son cours certes lentement, mais sans rencontrer d’obstacles, comme si ce lentivirus était pour chaque pays une nouveauté, comme il le fut pour l’Europe occidentale après les États-Unis. Chose surprenante: la propagation du VIH ne s’est vraiment arrêtée dans aucun pays, dans aucune classe d’âge, dans aucun groupe à risque. La Norvège a environ 120 nouvelles infections par année, la Suède 250 et l’Amérique du Nord 40 000. L’Allemagne et la Hollande ne savent pas où elles en sont car elles ne comptabilisent toujours que les cas de sida, lesquels diminuent actuellement de façon très nette en raison de l’efficacité des thérapies antirétrovirales. Les infections à VIH ne semblent pas évoluer de la même manière. Dans de nombreux pays, elles sont stationnaires. En Norvège et en Suède (où l’on suit les choses de près), elles augmentent même (légèrement en Norvège et nettement en Suède) mais dans le tiers-monde et les pays de l’Est, la progression est considérable.

En Chine, on observe actuellement la même évolution qu’en Afrique il y a quelques années: les statistiques officielles continuent d’être en retard sur la réalité.

Cas de sida d’après l’OMS (2000)	707
Cas de sida d’après l’OMS (déc. 2001)	1111
Cas de sida d’après la Chine (2001–2002)	1495
Évaluation de l’OMS du nombre de personnes séropositives (2001)	28 000
Personnes séropositives (évaluation du ministère chinois de la santé, 2001)	600 000
Personnes séropositives (évaluation indépendante, fin 2001)	1 600 000

Et maintenant, un élément de la réalité: dans la province très peuplée du Hénan (92 millions d’habitants), au nord de Pékin, on a fortement encouragé les gens à donner leur sang et on les a bien payés, cela en vue d’acquérir des devises occidentales fortes (provenant d’importantes firmes de produits sanguins). Cela fonctionnait bien, des millions de dollars US venaient surtout garnir les poches de l’establishment communiste local. Presque tous les adultes des villages participèrent à ce petit jeu funeste, continuellement, au moins jusqu’en 1996. Partout s’étalaient des affiches sur lesquelles on pouvait lire que le don de sang était noble, lucratif et bon pour la santé (sic!). On poussait les donneurs à offrir leur sang de plus en plus souvent (toutes les 3 semaines au lieu de toutes les 10 semaines). À la fin, certains le faisaient presque quotidiennement et, pour rendre la chose possible, on leur réinjectait le sang débarrassé de ses éléments les plus riches et mélangé. On leur restituait donc ce qui n’avait pas été utilisé. Or ce sang était – comme on s’en doute – infecté par le VIH.

Le risque lié aux dons de sang et au manque d’hygiène est connu depuis longtemps: Valence (Espagne), 1986: 9 personnes infectées; Inde, 1989: plus de 100 personnes contaminées (dans les deux cas, il s’agissait de donneurs); Elista (Russie), 1992: environ 300 personnes: enfants, mères, pères; Kaliningrad (Russie), 1996: 1700 jeunes toxicomanes, sang dans l’héroïne; Roumanie, 1996: 4000 enfants (dans les 3 cas, seringues contaminées ou transfusions). Mais ces alertes n’ont pas été prises en compte, d’où la dernière catastrophe en Chine, pays très peuplé: À Donghu, qui compte environ 4500 âmes, les gens meurent du sida comme des mouches. Sur quelque 1000 à 2000 adultes ayant donné leur sang, 200 sont déjà morts et presque tous les autres sont malades. À Wenlou, seule localité où tout le monde a été testé, on a découvert que 65 % des 20–45 ans sont séropositifs ou malades du sida. Dans la localité de Houyang, on a même constaté que 80 % des habitants testés étaient infectés. On évalue le nombre total des donneurs de sang du Hénan qui sont infectés à environ un million, sans compter les cas secondaires. Ce seul fait laisse supposer que le nombre réel des personnes séropositives est d’environ 1,6 million en Chine. Mais officiellement, on continue de parler de 111 cas de sida et d’environ 28 000 porteurs du VIH. Ce n’est qu’au début de 2002 que les autorités chinoises ont reconnu l’existence de la catastrophe du sang contaminé. C’est une femme médecin chinoise attentive et courageuse qui l’a découverte en 1996 mais les politiques locaux l’ont bâillonnée jusqu’en 2001. Elle n’a même pas été autorisée à se rendre à l’étranger pour y recevoir une récompense qu’elle avait méritée en consacrant sa fortune privée au traitement de malades. L’homme politique local responsable de la santé avait lui-même, pendant des années, gagné beaucoup d’argent grâce au commerce du sang. En outre, il avait accordé des licences à 6 proches parents qui s’étaient rapidement enrichis. On comprend pourquoi on ne pouvait se permettre d’exprimer des doutes sur les procédés en cours. Les mobiles incitant à éviter à tout prix la panique ne sont pas toujours nobles.

En Inde, pays qui, avec son milliard d’habitants, sera bientôt aussi peuplé que la Chine, la progression du VIH est sans doute encore plus inquiétante, mais probablement surtout en raison de la prostitution, qui y est très répandue. Selon les autorités sanitaires indiennes, il y a aujourd’hui 3 à 8 millions de séropositifs et chaque année 1 million de nouvelles infections. Mais selon la liste de 2001 de l’OMS qui ne tient pas compte de ces estimations, il n’y avait que 950 cas de sida. En revanche, à la fin de l’année, on parlait déjà de 8438 cas, mais ils étaient datés du 31/8/1999, c’est-à-dire vieux de 2 ans 1/2.

Il est significatif que 20 ans après sa découverte, l’infection n’ait pas encore de nom véritable (par analogie avec «tuberculose», on pourrait la baptiser «lentivirose»). On parle d’«infection à VIH», d’après son agent pathogène et de «sida», du nom de son dernier stade. C’est comme si on évitait de parler de «tuberculose» et que l’on améliorait les statistiques en ne comptant que les cas les plus graves – mortels – de la tuberculose pulmonaire et que dans les autres cas, on parlait de «personnes positives vis-à-vis du bacille».

Un groupe d’épidémiologistes, de vénérologues et de microbiologistes dirigé par les Pr Velimirovic et Bytchenko du Centre européen de l’OMS de Copenhague et réuni en avril 1986 à Graz par l’OMS a estimé que l’épidémie de sida représentait une sorte d’archéologie du VIH car elle acceptait un retard de plus d’une décennie et le «gelait» dans ses considérations. Aussi décida-t-on de recommander à l’OMS de remplacer l’épidémiologie du sida par une épidémiologie beaucoup plus à jour du VIH comportant aussi bien une surveillance qu’un «monitoring» afin de gagner de nombreuses années. Cette recommandation fut adoptée à l’unanimité car ce groupe de spécialistes n’était absolument pas politisé. Il ne comportait guère que des personnes compétentes. Or le procès-verbal et la conclusion que nous venons de mentionner (il s’agissait d’une des toutes premières rencontres de l’OMS sur le sida) n’ont probablement jamais été lus par la direction de l’OMS car aujourd’hui encore, 16 ans après, on comptabilise essentiellement les cas de sida. L’OMS ne publie qu’une fois par année une statistique assez grossière des infections à VIH qui ne repose pas sur des enquêtes systématiques. Les pays qui refusent de fournir les données épidémiologiques les plus importantes ne sont pas incités efficacement à procéder à des enquêtes. Les pays comme la Norvège et la Suède qui se sont mis à établir des statistiques rigoureuses l’ont fait de leur propre chef.

Dans ces circonstances, comment l’avenir se présente-t-il ? Malgré les symposiums internationaux et les Journées du sida, malgré les slogans sanitaires, les meetings d’activistes et les manifestations de masse des personnes concernées, malgré le Global Program on Aids (GPA), Act up et l’ONUSIDA avec tous leurs fonds et leurs brochures sur papier glacé, le VIH continue sa progression implacable dans de nombreuses régions du monde. Le nombre des nouvelles infections ne cesse d’augmenter et l’épidémie de toucher de nouvelles populations à risque. Quand ce développement va-t-il ralentir ? Seulement lorsque toutes les personnes susceptibles d’être frappées le seront ? Combien sont-elles?

Comme la diffusion de la syphilis (que l’on peut traiter aux antibiotiques) ne s’est stabilisée qu’à 200–300 millions de personnes infectées et que jusqu’ici l’infection à VIH l’a dépassée partout où ces deux MST sont en compétition (prisons d’Amérique du Sud, Barcelone et Milan, bidonvilles des États-Unis, villages indiens et africains, prostituées de Thaïlande et d’Afrique de l’Ouest, population hétérosexuelle d’Angleterre et de Scandinavie), il n’y aucune raison d’espérer une stabilisation de la propagation du VIH à un niveau inférieur à celui de la syphilis. Voici un exemple classique provenant de Corum-Corum (Burkina Faso) où un groupe important de prostituées a été testé il y a déjà de nombreuses années:

syphilis: 42 %, VIH: 68,4 %, antigène de l’hépatite B: 21,1 %.

Ces chiffres, confirmés par ceux provenant de nombreux services hospitaliers MST ou concernant les toxicomanes, ne laissent rien présager de bon. La même tendance s’observe également dans des milieux aussi différents qu’un hôpital africain, un bordel indien, un village thaïlandais, une prison d’Amérique du Sud ou un pays d’Europe du Nord comme la Suède (chaque année 250 infections à VIH et 40 cas de syphilis) et la Norvège (respectivement 100 et 20). En raison des risques supplémentaires de transmission par les seringues chez quelque 180 à 200 millions de drogués à travers le monde, l’infection à VIH devrait manifester un potentiel pandémique plus important que la syphilis qui se transmet uniquement par voie sexuelle.

La blennorragie a, en maints endroits, une incidence 10 à 100 fois supérieure à celle de la syphilis et celle de l’hépatite B est même souvent beaucoup plus élevée. La Chine compte aujourd’hui environ 500 à 600 millions de personnes infectées par le VHB. Aussi faut-il considérer la prévalence du VHB de 21,1 % citée plus haut et les chiffres ci-après – comparaison avec les taux de blennorragie – comme des indicateurs encore plus sérieux: à Nairobi (Kenya), on a trouvé, parmi 120 personnes atteintes de chancre mou (bacille de Ducrey), autre MST essentiellement tropicale, 60 % de séropositifs VIH mais seulement 37–57 % de personnes souffrant de blennorragie. Le fait que cela soit possible est de mauvais augure et nous réserve un avenir plein de surprises.

(Traduction: SIDA Information Suisse)

Fièvre prolongée inexpliquée chez les patients infectés par le virus HIV

Pr Serge Kernbaum
Hôpital américain de Neuilly/Paris; professeur au Collège de médecine des Hôpitaux de Paris

Les définitions de la fièvre prolongée inexpliquée ou fièvre inexpliquée sont rappelées: Nous pensons raisonnable de dire qu’on appellera ainsi toute fièvre dont l’étiologie n’a pas été retrouvée après un examen clinique et divers examens biologique et radiologique. L’évaluation d’une telle fièvre repose sur un interrogatoire et un examen clinique complet et divers examens para-cliniques.

Les mécanismes de la thermorégulation sont rappelés.

La spécificité des fièvres inexpliquées des patients HIV est la fréquence des infections à germe intra-cellulaire, la fréquence des cancers que surviendront à un moment ou à un autre chez environ 40% des malades, essentiellement des lymphomes non hodgkiniens, 60 fois plus fréquents que dans la population générale. Enfin, la fréquence des intolérances médicamenteuses et celle de l’atopie.

Si l’infection HIV est méconnue, il peut s’agir d’une primo-infection, dont la durée moyenne est de 14 jours et où la fièvre est présente dans plus des 90% des cas. Le diagnostic repose à partir du 11ème–12ème jour sur la détection de l’ARN viral dans le sérum. A partir du 14ème–15ème jour sur celle de l’antigène P24 dans le sérum. A partir du 21ème jour, apparaissent les premiers anti-corps en elisa et à partir du 24ème jour la première bande positive apparaît au western blot. Il existe beaucoup de différence entre les séries publiées qui tiennent aux définitions de la fièvre inexpliquée, à l’origine géographique des malades et aussi au talent et au pôle d’intérêt des diverses équipes.

Diverses séries sont rapportées.

Le risque est fonction du taux des CD4, au-dessus de 300 on pensera essentiellement à une tuberculose pulmonaire ou à un Kaposi, entre 200 et 300 à une tuberculose extra pulmonaire ou à un lymphome, au-dessous de 100 essentiellement à l’infection par une mycobactérie atypique voire à d’autres infections opportunistes.

Les examens les plus rentables sont bien entendu guidés par la clinique, c’est essentiellement la biopsie d’un ganglion mais aussi la culture des crachats à la recherche de mycobactéries et aussi la biopsie de moelle.

Le syndrome d’activation macrophagique est rappelé.

Un traitement d’épreuve anti mycobactérie peut être discuté, on peut aussi discuter de l’arrêt d’un médicament potentiellement allergisant (co-trimoxazole ou antiviral).

Donc les fièvres inexpliquées dans l’infection HIV se voient au stade avancé de l’infection virale. Elles sont surtout dues aux infections à mycobactéries, plus rarement aux infections à Pneumocystis carinii ..., ou aux lymphomes.